Uudne ja odav paberipõhine maksafunktsiooni jälgimise süsteem

KOKKUVÕTE

Biokeemiline analüsaator on maksakahjustuse kvantitatiivse hindamise üks olulisi vahendeid ja tavapärane testimismeetod. Kuid madala ja keskmise sissetulekuga riikides (LMIC) pole seda laialdaselt kasutatud piiratud personali, rahastamise puudumise ja keeruliste keskkonnaprobleemide tõttu. Kuidas saada maksakahjustuse kohta kiiresti teavet lihtsa ja tõhusa meetodi abil, mis pakub kliiniliste otsuste tegemiseks võimast tuge, on LMIC riikide jaoks endiselt väljakutse. Selle probleemi lahendamiseks kavandasime uudse ja hõlpsasti kasutatava maksakahjustuse ravisüsteemi. See süsteem koosneb tuvastusseadmest, mis põhineb kahefootonilisel makrofotokeemilisel anduril, ja paberipõhisest testkaardist, millel on sisseehitatud vererakkude filtreerimissüsteem. Kahefootonilist struktuuri kasutatakse süsteemi üldise mahu ja maksumuse vähendamiseks, see kompenseerib instrumendi kokkupaneku käigus tekkivad jaamadevahelised vead. Vererakkude filtreerimissüsteem vähendab töö keerukust ning verd saab filtreerida, reageerida ja värvi muuta otse testkaardil. Tuvastusseade võtab paberipõhise testkaardi pideva valguse peegeldussignaali ja kvantifitseerib signaali, et viia lõpule maksakahjustuse indeksite kvantitatiivne test. Süsteemi toimivuse hindamiseks simuleerisime madala ja keskmise sissetulekuga riikide riiklikku keskkonda: 35 ℃ ja 90% suhtelise õhuniiskuse keskkonnas, 40 hepariini täisverega, korrelatsioon R² Meie süsteemi ja MindrayBS350s vahel oli erinevus suurem kui 0,95. Nii Randoxi kvaliteedikontrolli 2. kui ka 3. taseme korduvuse variatsioonikordaja oli alla 7,5%. Tulemused näitavad, et süsteem pole mitte ainult väikese suurusega, odav ja lihtne kasutada, vaid ka selle mõõtmistulemused ja stabiilsus vastavad kõrge temperatuuri ja kõrge õhuniiskusega keskkonna kliinilistele nõuetele ning seetõttu saab seda kasutada madala ja keskmise sissetulekuga riikides esmaseks maksafunktsiooni sõeluuringuks ja maksahaiguse progresseerumise hindamiseks.

Märksõnad: Peegeldusspekter; Fotokeemiline andur; Mitme signaali töötlemine; Maksakahjustuse kiire tuvastamine; POCT analüsaator; LMIC-d

1. SISSEJUHATUS

Maksahaigused on muutunud tohutuks koormaks ülemaailmsele rahvatervisele, tappes igal aastal üle maailma üle 2 miljoni inimese^1,2Suurt osa neist surmajuhtumitest saab õigeaegse diagnoosimise ja raviga ravida (näiteks krooniline B-hepatiit), terveks ravida (näiteks krooniline C-hepatiit) või ennetada (näiteks ravimitest põhjustatud maksapuudulikkus).³Maksahaiguste diagnoosimine toimub praegu mitteinvasiivsete meetoditega, sealhulgas ultraheli ja hetkelise elastse pildistamise abil, samuti vere biokeemiliste markerite mõõtmisega. Need diagnostilised meetodid nõuavad aga keerukaid seadmeid ja hästi koolitatud personali, mis sageli puuduvad madala keskmise sissetulekuga riikides, kus on piiratud ressursid, mistõttu on maksakahjustuse avastamine, diagnoosimine ja jälgimine väga keeruline.^4-7Selle tagajärjeks võib olla see, et paljudel inimestel jääb haigus diagnoosimata kuni haiguse kaugelearenenud staadiumini, mis toob kaasa olulisi viivitusi kliiniliste otsuste tegemisel ja märkimisväärseid kulusid edasiseks raviks. Paljud teadlased on tunnistanud maksahaiguste avastamise probleemi madala ja keskmise sissetulekuga riikides.³ning tõi välja pakilise vajaduse töötada välja kiire, tõhus ja kaasaskantav meetod maksafunktsiooni kahjustuse kiireks mõõtmiseks nendes riikides.

*liyingchun@konsung.com;

Kolme biomarkerit – alaniinaminotransferaasi (ALT), aspartaataminotransferaasi (AST) ja albumiini (ALB) – kasutatakse tavaliselt maksakahjustuse kliinilisel avastamisel. Ühe või kõigi nende tõus on maksafunktsiooni uuringutes kõige levinum kõrvalekalle. ALT, AST ja ALB tuvastamist saab kasutada maksakahjustuse esialgseks hindamiseks ja maksahaiguste progresseerumise hindamiseks.^8.–13.Praegu on olemas kahte tüüpi FDA poolt heaks kiidetud kliinilise keemia seadmeid maksafunktsiooni mõõtmiseks, mida tavaliselt kasutatakse madala ja keskmise sissetulekuga riikides: LDXH (Alere, San Diego, CA) ja Roche ReflotronH Plus (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Need kaks tüüpi seadet suudavad mõõta ALT ja AST taset sõrmeotsa verest ilma seerumit eraldamata. Piiratud ressurssidega madala ja keskmise sissetulekuga riikide jaoks on see aga liiga kallis (seadmed 3000–6000 USA dollarit, testkehad >4 USA dollarit).¹⁴ ja keerukas rakendada, mis nõuab hästi koolitatud tehnikuid, stabiilset toiteallikat ja korraga ainult ühe markeri testimist.

Oleme välja töötanud peegeldusfotomeetrial põhineva kiirtuvastusplatvormi ja testkaardi ALT, AST ja ALB punkt-punkti mõõtmiseks, mis sobib madala ja keskmise sissetulekuga riikide keskkonda ning mille suured eelised on madal hind, lihtne kasutada, täisvere/sõrmeotsa vereanalüüside tegemise võimalus ning labori toiteallikast sõltumatus. See on kaasaskantav Point of Care Testing (POCT) testimissüsteem, mis sisaldab POCT analüsaatorit ja vastavat paberipõhist testkaarti. Selle süsteemi abil saab mõõdetava vere suunata kindlasse piirkonda ja järk-järgult viia lõpule vererakkude filtreerimine, seejärel toimub ensüümse reaktsiooni ja värviedastus. Lõpuks kvantifitseeritakse POCT-seadmega saadud paberipõhise testkaardi peegeldusspektrikõver ning seejärel kvantifitseeritakse ALT, AST ja ALB kontsentratsioon. Seadme madala hinna, hõlpsa kaasaskantavuse, piiramatu testimiskoha ja kiire kiiruse suured eelised aitavad laiendada ja detsentraliseerida maksahaiguste kliinilise sõeluuringu, hindamise ja ravi teenuseid madala sissetulekuga riikides ning see süsteem pakub võimsat tuge ulatuslikele testidele piiratud majandusressurssidega madala sissetulekuga riikides.

2. MEETODID

2.1 Põhimõtted
See süsteem põhineb Kubelka-Munki teoorial (KM-teoorial). KM-teooriat kasutatakse üldiselt nõrgalt neelavate proovide hajusa peegeldusspektri analüüsimiseks, pakkudes korrelatsiooni peegelduse ja kontsentratsiooni vahel. Neelava liigi kontsentratsiooni saab määrata Kubelka Munki valemi abil:
 

Kus R = peegeldusvõime, k = neeldumistegur, s = hajumistegur, c = neelava osakese kontsentratsioon ja A = neelduvus¹⁵.

Veri reageerib süsteemi paberipõhise testkaardi testimispiirkonnas, mille tulemuseks on värvimuutus ning muutuse aste on proportsionaalne vastavate kontsentratsioonidega. KM-teooria kohaselt on samast materjalist ja paksusest katsekehade seeria puhul, mida kiiritab sama valgusallikas, k proportsionaalne aine kontsentratsiooniga c, F(R) on proportsionaalne c-ga ning seejärel saab neeldumisliikide kontsentratsiooni kvantifitseerida peegeldusvõime väärtuse kaudu.


2.2 Paberipõhised maksafunktsiooni testid
Paberipõhised testkaardid on valmistatud mitmest mustrilise paberi kihist (joonis 1), kus igal kihil on erinev funktsioon ja materjal. Paberi mitmekihilised kihid on vertikaalselt ühendatud/paigaldatud polümeermaterjalidega, moodustades reagendi testkaardi. Pealmine kiht kasutab isotroopset hüdrofiilset marli, et moodustada mikrofluidne hüdrofiilne rada, mis suunab vere plasma eraldamiseks ja testimiseks määratud tuvastuspiirkonda. Testkaardil on neli sõltumatut piirkonda, millest kolm on testimisalad, mis mõõdavad vastavalt ALT, AST ja ALB; ülejäänud on erandite tuvastamise piirkond, et tagada seadme normaalne töö. Igal neljast tsoonist on ainulaadne keskkond (näiteks reagendid, puhvrid, indikaatorid), et tagada mõõtmisprotsessi kiirus ja üksteisest sõltumatus. Selle süsteemi abil on proovi lisamisest reaktsiooni lõppemiseni kuluv koguaeg alla 3 minuti. ALT ja AST mõõtmine põhineb peroksidaasimeetodil.¹⁶ja ALB, mis põhineb bromokresoolrohelise meetodil¹⁷Analüsaator kvantifitseerib mõõdetava aine kontsentratsiooni, registreerides testkaardi värvimuutuse.^18,19.

Joonis 1. Paberpõhise testkaardi (vasakpoolne) struktuur ja testkaartide värvimuutus vastavalt ALB, AST ja ALT jaoks 3 minutit pärast proovi lisamist.

2.3 Madala hinnaga kohapeal teostatavate maksafunktsiooni testide platvorm
POCT-seadet kasutatakse paberipõhiste testkaartide värvimuutuste jäädvustamiseks ja nende teisendamiseks kontsentratsiooniväljunditeks. Seade sisaldab proovivõtumoodulit, fotoelektrilist tuvastusmoodulit, signaalianalüüsi moodulit, toitemoodulit ja kuvamoodulit ning iga moodul on eraldi konstrueeritud hõlpsaks hooldamiseks. Proovimoodulit kasutatakse testkaardi kinnitamiseks ja fotoelektriline moodul on mõeldud mitmesuguse teabe hankimiseks ja optilise teabe teisendamiseks elektrilisteks signaalideks. Pärast paberipõhise testkaardi sisestamist proovimoodulisse lisatakse veretilgad. Veri siseneb paberipõhisele testkaardile, läbib verepulbi eraldamise ja keemilise reaktsiooni, seejärel jäädvustab POCT-seadme fotoelektrilise tuvastusmoodul tekitatud värvimuutused. Signaalianalüüsi mooduli signaali-kontsentratsiooni muundamise mudeli abil saadakse ALT, AST ja ALB kontsentratsioonid ning need kuvatakse lõpuks kuvamoodulil.

Fotoelektrilise tuvastusmooduli, POCT-seadme südamiku jaoks konstrueerisime spetsiaalselt neljakanalilise mikro-kahe footoni kahe valgusallikaga hajusa fotokeemilise anduri, mis on vaid mündi suurune. Iga kanal koosneb kahest erineva lainepikkusega valgusallikast, kahest sama lainepikkusega valgusallikast ja ühest valgust vastuvõtvast andurist, nagu on näidatud joonisel 2. Erinevalt tavapärastest biokeemilistest seadmetest on siinne mikro-fotokeemiline andur loodud väikese energiatarbega ning liitiumaku toiteallikaga on see vaba tavapärasest toiteallikast sõltuvusest. Seega paraneb seadme kaasaskantavus ja rakendatavus. Pärast kahe valgusallika kiiratava valguse töötlemist läätse abil valgustab see mõõdetava objekti pinda. Objekti peegeldunud valgus kogutakse anduri poolt pärast läätsega töötlemist, seejärel muundatakse see elektriliseks signaaliks ja salvestatakse lainepikkuse funktsioonina. Sel ajal võtab andur vastu vasakpoolsete ja paremate valgusallikate signaalide superpositsiooni ning peegeldunud signaali tugevdatakse. Kuna kahe valgusallika vaheline kaugus on eelnevalt kavandatud nii, et nende vastavad peegeldunud signaalid täiendavad teineteist, saab selle konstruktsiooni abil vähendada instrumendi kokkupaneku käigus kaugusveast tingitud signaalide erinevust erinevate jaamade vahel miinimumini, mistõttu pole vaja erinevate seadmete vahel kalibreerida, mis vähendab tootmiskulusid, ning samal ajal muutub seadmete hooldus pärast tehasest lahkumist lihtsamaks ja mugavamaks.

Joonis 2. Fotoelektrilise detekteerimismoodul ja ühekanalilise kahefootonilise makrofotokeemilise anduri skemaatiline diagramm.

2.4 Uuringu ülesehitus
Selle seadme teostatavuse kontrollimiseks madala ja keskmise sissetulekuga riikides testisime täisvere mõõtmise täpsust ja Randox Quality Controli korratavust 90% suhtelise õhuniiskuse juures temperatuuril 35 °C. Täisvereproovid, hepariinnaatriumi täisveri, koguti 2023. aasta mais Zhenjiangi kolmandas rahvahaiglas. Proovid jagati kaheks eksemplariks, üks tsentrifuugiti ja seejärel testiti MindrayBS350s masinal (Mindray, Shenzhen, Hiina) normaaltemperatuuril, teine ​​testiti käesolevas artiklis pakutud POCT-süsteemiga 90% suhtelise õhuniiskuse juures temperatuuril 35 °C ja tulemused registreeriti. Siin testiti Randox Quality Controli (Randox, Põhja-Iirimaa, Ühendkuningriik) 2. taseme (partii 1503UN) ja 3. taseme (partii 1223UN) proove vastavalt 35 °C ja 90% suhtelise õhuniiskuse juures POCT-analüsaatori ja testkaartidega 10 korda.

2.5 Statistiline analüüs
Andmete analüüs ja regressioonidiagrammide genereerimine viidi läbi Excel 2013 abil. Regressioonidiagrammid joonistati ja korrelatsioonikordaja R² Arvutati selle uuringu süsteemi ja MindrayBS350s süsteemide tulemustes täheldatud erinevuste põhjal. Mõõtmise tulemuslikkuse hindamiseks arvutati variatsioonikordaja (CV).

3. TULEMUSED

3.1 Töötingimused ja analüüsi toimivus
40 hepariiniverega juhtumi puhul oli korrelatsioon, R²ALT, AST ja ALB väärtused MindrayBS350s puhul olid vastavalt 0,9909, 0,9918 ja 0,9913 temperatuuril 35 °C ja 90% suhtelise õhuniiskuse juures, nagu on näidatud joonisel 3. Kõigi kolme üksuse R2 oli suurem kui 0,95, mis näitas, et seadme ja seda toetavate reagentide tulemused korreleerusid selles keskkonnas MindrayBS350s kliinilise biokeemilise seadme tulemustega hästi.

Joonis 3. ja MindrayBS350s korrelatsioon täieliku ALT, AST ja ALB puhul temperatuuril 35 °C ja 90% suhtelise õhuniiskuse juures.

3.2 Täpsus
Partiisisene täpsus näitab partiisi mõõtmisviga ehk korduvust. Seda määrab sama operaator sama proovi puhul korduvalt. Temperatuuril 35 °C ja 90% suhtelise õhuniiskuse juures hinnatakse seadmete ja testkaartide täpsust Randoxi kvaliteedikontrolli abil, et veenduda, et keskkond põhjustab ebaolulisi juhuslikke vigu. Tulemused on esitatud tabelis 1. Randoxi kvaliteedikontrolli ALT 2. taseme variatsioonikoefitsient on 5,8%, 3. taseme variatsioonikoefitsient 4,5%; AST 2. taseme variatsioonikoefitsient 6,5% ja 3. taseme variatsioonikoefitsient 2,5%. ALB 2. taseme variatsioonikoefitsient on 5,7% ja 3. taseme variatsioonikoefitsient 7,3%. ALT ja AST vastavad Hiina kuivkemikaalianalüsaatorite tööstusstandardile.²⁰ALT ja AST varieeruvuskoefitsient kontsentratsioonivahemikus 40U/L–60U/L on väiksem või võrdne 12% ja variatsioonikoefitsient kontsentratsioonivahemikus 100U/L–300U/L on väiksem või võrdne 5%; kõik ülaltoodud analüüdid vastavad enamiku turul olevate kuiva biokeemilise POCT-analüsaatorite kasutusjuhendis loetletud nõudele, et variatsioonikoefitsient peab olema alla 7,5%. Tulemused näitavad, et temperatuuril 35°C ja suhtelise õhuniiskuse 90% juures on seadme ja testkaardi variatsioonikoefitsient vastuvõetavas vahemikus ning testkaardi juhuslik viga sellises keskkonnas on vastuvõetav.
 
Tabel 1. ALT, AST ja ALB Randoxi kvaliteedikontrolli katse ja tulemused.

4. ARUTELU JA JÄRELDUSED

Biokeemilised analüsaatorid on aastakümneid olnud eelistatud meetodiks maksa hematoloogiliste markerite, näiteks ALT, AST ja ALB, tuvastamiseks. Pärast inimese perifeerse venoosse vere kogumist transporditakse see kesklaborisse, kus seerum eraldatakse väljaõppinud tehnikute poolt ja testitakse biokeemilise analüsaatoriga. Need pealtnäha rutiinsed tuvastusmeetodid on madala ja keskmise sissetulekuga riikide jaoks väga keerulised, kuna: seadmed on kallid, vaja on stabiilset testimiskeskkonda ning testide tegemiseks on vaja hästi koolitatud tehnikuid ja vajalikku hooldust. Lisaks, isegi kui tuvastamist on võimalik teostada, lükkab madala ja keskmise sissetulekuga riikide hajutatud keskkond tuvastustulemusi edasi.

Selles artiklis on loodud süsteem, mis pakub odavat ja kiiret maksakahjustuse indeksite tuvastamist. Võrreldes olemasolevate POC-seadmete ja varem avaldatud uuringutega. ^{21, 22, 23}Meie POCT-seadmed suudavad samaaegselt teha ALT, AST ja ALB kvantitatiivseid teste. Madala energiatarbe ja liitiumaku disain võimaldab seotud teste teha igal ajal ja igal pool, olenemata testimiskoha toiteallikast. Kuna perifeerset verd saab testida otse, pole enne testimist vaja keerulist tsentrifuugimisprotsessi. Ja perearstid saavad pärast lihtsat koolitust testi hästi läbi viia. Maksumus on 0,95 ning Randoxi kvaliteedikontrolli korduvus oli kõik

Kokkuvõttes on käesolevas artiklis pakutud POCT-analüsaatoril ja selle tugireagentidel või testkaardil järgmised eelised:
1. Esmatasandi tervishoiutöötajad saavad seadet kasutada lihtsa väljaõppega; 2. Paberipõhist süsteemi on lihtne kasutada ja hooldada; 3. Kolme kvantitatiivset analüüsi – ALT, AST ja ALB – saab testida samaaegselt, testi aeg on 3 minuti jooksul ja veremaht on

TÄNUD

Käesolevas artiklis käsitletud töötingimuste ja analüüsi toimivuse uuringut rahastas Innovatiivsete Uute Diagnostikate Fond (FIND).

VIITED

[1] Byass, P., „Maksahaiguste ülemaailmne koormus: väljakutse nii meetoditele kui ka rahvatervisele“, BMC Med. 12(2014).
[2] Marcellin P., Kutala BK, „Maksahaigused: suur, tähelepanuta jäetud ülemaailmne rahvatervise probleem, mis nõuab kiireloomulisi meetmeid ja ulatuslikku sõeluuringut“, Liver Int 38 Suppl. 1: 2–6 (2018).
[3] Moed S, Zaman MH, „Paremate diagnostiliste vahendite poole maksakahjustuse diagnoosimiseks madala ja keskmise sissetulekuga riikides“, BMJ Global Health. 4: e001704(2019).
[4] Yadav, H., Shah, D., Sayed, S. jt, „Oluliste diagnostikavahendite kättesaadavus kümnes madala ja keskmise sissetulekuga riigis: riiklike tervishoiuasutuste uuringute tulemused“, The Lancet Global Health. 9(11): e1553–e1560(2021).
[5] Fleming, KA. Horton, S., Wilson, ML, Atun, R. jt, „Lanceti diagnostikakomisjon: diagnostikale juurdepääsu muutmine“, The Lancet. 398:1997–2050 (2021).
[6] Reipold, EI, Trianni, A., Krakower, D. jt, „Väärtused, eelistused ja praegused B- ja C-hepatiidi testimise tavad madala ja keskmise sissetulekuga riikides: lõppkasutajate ja rakendajate uuringu tulemused“, BMC Infectious Diseases. 17(1):149-157 (2017).
[7] Cainelli, F., „Maksahaigused arengumaades“, World J Hepatol. 4(3): 66–67 (2012).
[8] Dufour DR, Lott JA, Nolte FS jt, „Maksakahjustuse diagnoosimine ja jälgimine. II. Soovitused laboratoorsete testide kasutamiseks sõeluuringul, diagnoosimisel ja jälgimisel“, Clin Chem. 46(12): 2050–2068(2000).
[9] Whitehead MW, Hawkes ND, Hainsworth, I. jt, „Maksa päritolu aspartaataminotransferaasi märkimisväärselt kõrgenenud taseme põhjuste prospektiivne uuring“, Gut. 45(1):129–133(1999).
[10] Daniel, S., Ben-Menachem, T., Vasudevan G. jt, „Selgetamatute krooniliste maksa transaminaaside kõrvalekallete prospektiivne hindamine asümptomaatilistel ja sümptomaatilistel patsientidel“, Am J Gastroenterol. 94(10):3010–3014(1999).
[11] McLernon, DJ, Donnan, PT, Sullivan, FM jt, „Maksahaiguse ennustamine patsientidel, kelle maksafunktsiooni teste on esmatasandi arstiabis kontrollitud: mudeli väljatöötamine ja valideerimine populatsioonipõhiste vaatluskohortide abil.“ BMJ Open. 4(6): e004837(2014).
[12] Doumas, BT, Peters Jr, T., „Seerumi ja uriini albumiin: eduaruanne nende mõõtmise ja kliinilise tähtsuse kohta“, Clinica Acta. 258(1):3-20(1997).
[13] Newsome, PN, Cramb, R., Davison, SM, „Maksa vereanalüüside ebanormaalsete näitajate ravimise juhised“, Gut. 67: 6–19 (2018).
[14] Pollock, NR, Rolland, J. P, Kumar, S. jt, „Paberil põhinev multipleksitud transaminaaside test odavaks ja kohapealseks maksafunktsiooni testimiseks“, Sci Transl Med. 4: 152ra129 (2012).
[15] Kubelka, P., Munk, F., „Panus värvkatete optikasse“, Physik. 12: 593–601 (1931).
[16] Long, LH, Halliwell, B., „Artefaktid rakukultuuris: α-ketoglutaraat suudab püüda kinni vesinikperoksiidi, mida tekitavad askorbaat ja epigallokatehhiin gallaat rakukultuurikeskkonnas.“ Biochemical and Biophysical Research Communications. 406:20–24 (2011).
[17] Wells, F. E, Addison, G. M, Postlethwaite, RJ, „Albumiini analüüs hemodialüüsi saavate patsientide seerumis: lahknevused bromokresoollilla, bromokresoolrohelise ja elektroimmunotesti vahel“, Ann Clin Biochem. 22: 304–309 (1985).
[18] Giusti, G., Ruggiero, G., Cacciatore, L., „Seerumi glutamiin-oksaloäädikhappe ja glutamiin-püruviinhappe transaminaasi määramise spektrofotomeetriliste ja kolorimeetriliste protseduuride võrdlev uuring maksahaiguste korral“, Enzymol Biol Clin. 10(1):17–38 (1969).
[19] Rodgerson, DO, Osberg, IM, „Veaallikad aspartaadi aminotransferaasi ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse spektrofotomeetrilisel mõõtmisel seerumis“, Clin Chem. 20: 43–50 (1974).
[20] CFDA, „YYT 0655-2008 Kuivkeemia analüsaator“, 1-8(2008).
[21] Chang, KS, Chang, CK, Chou, SF jt, "Aminotransferaaside aktiivsuse järjestikune mõõtmine amperomeetriliste biosensorite abil," Biosensors and Bioelectronics. 22(12): 2914-2920(2007).
[22] Thuy, T., Tseng, T., Thuy, TNT jt, „Mikroplaatinatraadist biosensor alaniinaminotransferaasi kiireks ja selektiivseks tuvastamiseks“, Sensors. 16(6):767-781(2016).
[23] Jain, S., Rajasingham, R., Noubary, F. jt, „Optimeeritud paberipõhise testi toimivus alaniini aminotransferaasi (ALT) kiireks visuaalseks mõõtmiseks sõrmeotsa- ja veenipunktsiooniproovides“, PLoS One. 10:1–15 (2015).